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Estudos sugerem que mulheres jovens com mutação em BRCA têm menor reserva ovariana

Evidências apontam que pode ser menor a quantidade de folículos presentes nos ovários de mulheres com alteração genética que aumenta predisposição para câncer de mama e ovário hereditário, impactando na fertilidade. A reserva ovariana é o principal indicador das possibilidades que uma mulher tem de engravidar por vias naturais. Mutação em BRCA também aumenta o risco de o bebê nascer com aneuploidia, doença causada por alteração nos cromossomos

Cerca de 10% das mulheres com diagnóstico de câncer de mama e até 25% daquelas com câncer de ovário desenvolveram a doença a partir de uma alteração genética que pode ter sido herdada. A principal causa da chamada síndrome de câncer de mama e ovário hereditário é a mutação nos genes BRCA1 e BRCA2. Em sua função normal, esses genes são supressores de tumor, responsáveis por reparar os danos ao nosso DNA. Quando estão alterados, os portadores se tornam mais suscetíveis para desenvolver câncer em comparação com a média populacional.

Estudos sugerem que, além do risco aumentado para desenvolver câncer hereditário, as mulheres com mutação em BRCA apresentam uma menor reserva ovariana, que é um importante marcador de fertilidade. Uma revisão sistemática, publicada em dezembro de 2021 na revista científica The Breast, que incluiu os dados de 64 trabalhos, comparou o nível de hormônio anti-mülleriano (AMH) - que estima a quantidade de reserva ovariana – encontrado em mulheres portadoras de alteração no gene BRCA com mulheres sem variantes patogênicas e em mulheres sem qualquer alteração genética de predisposição. A conclusão foi que as portadoras de mutação em BRCA com 41 anos ou menos apresentaram níveis mais baixos de AMH. A mesma análise em pacientes com diagnóstico de câncer de mama – com e sem BRCA mutado - obteve os mesmos resultados.

De acordo com a bióloga e especialista em reprodução humana, Taccyanna Mikulski Ali, esta descoberta não indica necessariamente uma relação casual com infertilidade. “Porém, o AMH é um marcador muito importante para prever as possibilidades de sucesso dos tratamentos de reprodução humana”, explica Taccyanna Ali.

Outro estudo, publicado em 2024 no International Journal of Molecular Sciences, além de reforçar o possível risco de perda ovariana entre as mulheres com mutação em BRCA, também aponta que as pacientes expostas aos tratamentos anticâncer, principalmente à quimioterapia, correm maior risco de problemas relacionados à fertilidade. “Os autores mostram que as mutações em BRCA podem exacerbar a redução da reserva ovariana induzida pelo tratamento”, aponta Taccyanna.

DESAFIOS DIANTE DA RESERVA OVARIANA E OPÇÃO PELO TESTE GENÉTICO

Na prática clínica, o nível sérico de AMH é o biomarcador mais utilizado para avaliar a reserva ovariana das pacientes, no entanto, ele não é um indicador direto do conjunto de folículos primordiais. Isso porque, os níveis de AMH variam consideravelmente entre os pacientes, independentemente da população estudada, desafiando a avaliação do impacto dos genes BRCA na reserva ovariana.

Vale ressaltar que os cânceres hereditários são diagnosticados, principalmente, na população adulta jovem em idade reprodutiva. Por conta disso, a indicação é que o aconselhamento genético, além de abordar as estratégias de redução de risco oncológico, também discuta a importância do planejamento familiar e realização do Teste Genético Pré-Implantacional para Doenças Monogênicas (PGT-M), que permite selecionar embriões que não apresentem uma variante patogênica associada a maior risco ao câncer. Além disso, há também evidências de que a mutação em BRCA também aumenta o risco de o bebê nascer com aneuploidia, condição causada por alteração nos cromossomos. Por conta disso, pode ser válida também a realização de Teste Genético Pré-implantacional para Aneuploidias (PGT-A), a critério do especialista.

“A população jovem que é portadora de mutação no gene BRCA deve ter acesso ao aconselhamento precoce sobre fertilidade, incluindo a orientação sobre a possibilidade de criopreservar oócitos antes da ocorrência de câncer de mama e a explicação sobre o papel do teste genético no contexto do planejamento familiar”, acrescenta Taccyanna. Ainda segundo a especialista, a depender do resultado, a orientação é que as portadoras desses erros genéticos, caso queiram ser mães, não adiem muito seus planos de gravidez”, conclui.

A avaliação de reserva ovariana pode ser feita por qualquer mulher que deseja ter filhos e possui receio em relação à sua fertilidade.  Porém, algumas situações indicam uma maior necessidade de realização dos exames:

- Mulheres com mais de 35 anos que não engravidaram depois de 6 meses de tentativas;
- Pacientes que passarão por tratamento de Reprodução Assistida;
- Mulheres que querem postergar a maternidade realizando o congelamento de óvulos;
- Pacientes que farão alguma cirurgia de endometriose; 
- Mulheres que passarão por tratamento de quimioterapia ou radioterapia; 
- Pacientes que serão submetidas à cirurgia de retirada de cistos nos ovários.

Embora seja possível engravidar de forma natural com uma baixa reserva ovariana, às vezes é necessário recorrer a tratamentos como:

- Estimulação ovariana: administração de um medicamento hormonal para estimular os ovários a recrutar mais folículos para obter os óvulos. Um processo que deve ser acompanhado pelo médico para evitar o risco de síndrome de hiperestímulo ovariano e gravidez múltipla.

- Administração de gonadotrofinas com injeções subcutâneas: Utiliza-se durante tratamentos de Fertilização in Vitro (FIV) para estimular a produção de vários óvulos que posteriormente serão aspirados para fertilização em laboratório.

- Doação de óvulos: em situações mais severas, onde não é possível conseguir óvulos, a doação de óvulos é a solução para engravidar a partir da fecundação de óvulos doados, que são transferidos ao útero da futura mãe que fará a gestação.

As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são 20 vezes mais comuns em casos de câncer de mama e/ou ovário diagnosticados antes dos 40 anos.

Referências bibliográficas

Gasparri ML, Di Micco R, Zuber V, Taghavi K, Bianchini G, Bellaminutti S, Meani F, Graffeo R, Candiani M, Mueller MD, Papadia A, Gentilini OD. Ovarian reserve of women with and without BRCA pathogenic variants: A systematic review and meta-analysis. Breast. 2021 Dec;60:155-162. doi: 10.1016/j.breast.2021.09.006. 

Dias Nunes J, Demeestere I, Devos M. BRCA Mutations and Fertility Preservation. Int J Mol Sci. 2023 Dec 22;25(1):204. doi: 10.3390/ijms25010204.

 

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